LINFOMAS NO HODGKIN

Los linfomas no hodgkinianos (LNH) son un grupo de enfermedades linfoproliferativas que presentan diferentes ritmos de crecimiento, de progresión y de tratamiento. En términos genéricos, el término linfoma designa a los tumores del tejido linfático.

Epidemiología

Según los datos del Centro Nacional de Epidemiología, en 1994 fallecieron 1.964 personas en España como consecuencia de un LNH. De ellos, 915 eran hombres y 1.049 mujeres, con una edad media de 67,35 y 63,11 años respectivamente.

Su incidencia ha aumentado desde la década de los 70 a razón de un 3-4% anual. Según los datos de la American Cancer Society y la Organización Mundial de la Salud (OMS), durante 1997 se diagnosticaron 135.000 nuevos casos de LNH en Estados Unidos, Europa y Japón, contabilizándose un total de 485.000 pacientes.

Por edad y sexo, los linfomas más frecuentes son los siguientes:

• Linfomas linfocíticos en la vejez
• Linfoma linfoblástico en varones adolescentes y adultos jóvenes
• Linfomas foliculares en adultos de mediana edad y son muy raros en jóvenes
• Linfoma de Burkitt en niños y adultos jóvenes

 

Etilogía

• Virus RNA. El HTLV-I se ha asociado con el linfoma-leucemias de células T del adulto y el HTLV-II con una variante rara de células T de la leucemia de células peludas. El HIV también se ha asociado con los linfomas de alto grado de células B.
  
• Virus DNA. En el genoma de las células de linfoma de Burkitt africano se ha encontrado el virus de Epstein-Barr, también asociado a linfomas detectados en pacientes con síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X y al trasplante de órganos.
  
• Estados de inmunodedificiencia. Los estados de inmunodeficiencia asociados al desarrollo de linfomas incluyen la enfermedad del sida, los receptores de transplante renal, los síndromes de inmunodeficiencia congénita o enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide.
  
• Relacionados con el tratamiento. También influyen los estados de inmunodeficiencia relacionados con el tratamiento. Así, el tratamiento previo de la enfermedad de Hodgkin predispone a la aparición de linfomas de alto grado de células B.

Historia Natural

Existen diferentes clasificaciones para los LNH, si bien una de las más utilizadas es la clasificación de la Working Formulation (WF), que reconoce tres subgrupos histológicos: bajo, intermedio y alto grado. El LNH de grado bajo se conoce como linfoma indolente y representa el 38% de los LNH, la mayoría de los cuales muestra una histología folicular. Se caracteriza por una baja o moderada actividad proliferativa y un curso clínico prolongado, con una media de tiempo de supervivencia que oscila, según los tipos, entre los 3 y los 8 años.

En general, la historia natural de los linfomas no tratados varía espectacularmente, según los tipos, presentando un pronóstico que va desde días (el linfoma de Burkitt puede tener un tiempo de duplicación de sólo 24 horas) hasta décadas. A diferencia de la enfermedad de Hodgkin, los LNH afectan de un modo precoz la médula ósea, particularmente los de bajo grado, que se extienden a través de la sangre y suelen afectar a los ganglios extraaxiales.

• Cuando se lleva a cabo el diagnóstico, el 90% de los linfomas de bajo grado ya se encuentran en fase III/IV, lo que supone que más del 50% de la médula ósea ya está afectada. También se ven afectados los ganglios mesentéricos y el hígado. Sin embargo, son de crecimiento lento y es posible que no requieran tratamiento durante años.
  
• Los linfomas foliculares se caracterizan por la tendencia tanto a remitir espontáneamente (más del 30% de casos) como a transformarse en tipos citológicos más agresivos. El tratamiento casi siempre consigue beneficios clínicos y sintomáticos marcados, pero escaso impacto en la supervivencia. El promedio de supervivencia varía entre 6 y 10 años.
  
• Los linfomas de grado intermedio son muy heterogéneos, pero todos coinciden en su agresividad y en el hecho de que son potencialmente curables si se utiliza un tratamiento agresivo. Dentro de este grupo, figuran los linfomas difusos de células grandes, los mixtos e inmunoblásticos, los linfomas relacionados con el sida, linfomas de Burkitt americano y africano, el linfoma linfoblástico y el linfoma-leucemia de células T del adulto. Los relacionados con el sida casi nunca se originan en los ganglios linfáticos, sino que con frecuencia afectan al sistema nervioso central, al hueso, al tracto gastrointestinal y a otras zonas extraganglionares. Se caracterizan por diseminarse hacia la médula ósea y las meninges. La supervivencia media puede ser de 6 a 8 meses.
  
• El linforma linfoblástico es una neoplasia de células T inmaduras que aparece predominantemente en la población de varones adolescentes o adultos jóvenes. Con un tratamiento quimioterápico agresivo e incluyendo profilaxis del Sistema Nervioso Central se logra curar más del 40%.
  
• El linfoma-leucemia es una enfermedad aparentemente causada por el virus HTLV-I que se describió por primera vez al sudoeste de Japón, pero que se ha podido observar en todo el mundo. Se caracteriza por afectación cutánea, adenopatías organomegalia, un cuadro leucémico, hipercalcemia con lesiones óseas osteolíticas y afectación del sistema nervioso central. Tiene mala respuesta al tratamiento, con una supervivencia que no supera los 10 meses.

 

Supervivencia

Los linfomas pueden clasificarse también en función de su supervivencia y de sus factores pronósticos.

• Los linfomas de bajo grado causan un número estable de muertes cada año. Sólo son susceptibles de curación un porcentaje reducido de pacientes que se encuentran, en el momento del diagnóstico, en los estadios I o II de la enfermedad y quizá alguno en estadio III. Los pacientes, cuya enfermedad se encuentra en estadios III o IV, tienen una media de supervivencia que oscila entre los 6 y 10 años.
  
• Las curvas de supervivencia de los linfomas de grado intermedio-alto muestran generalmente dos componentes: un descenso rápido en el primer o dos primeros años, seguido de una meseta que representa a la población presuntamente curada. En los linfomas de grado intermedio-alto, son curables del 80 al 90% de pacientes en estadio I y fase precoz del estadio II, y del 30 al 50% en estadio III/IV.

 

Factores pronósticos

• En cuanto a una clasificación en función de los factores pronósticos, en los linfomas de bajo grado la sensibilidad al tratamiento es un signo pronóstico para la identificación de los pacientes con posibilidades de buena evolución. Los pacientes en fase precoz (estadios I y II) no constituyen más del 15% de todos los pacientes con linfomas de bajo grado.
  
• En el caso del linforma folicular mixto (de linfocitos pequeños hendidos y de células grandes), el grado de curación con quimioterapia resulta controvertido, pero puede conseguirse una supervivencia libre de recidivas bastante larga.
  
• Entre un 30 y un 40% de los linfomas de grado intermedio-alto se encuentran en estadio I o II. Entre los distintos factores pronósticos para este tipo de linfomas, figuran el subtipo histológico, la presencia de síntomas sistémicos, el estadio, el volumen, las localizaciones de la afectación extraganglionar o la edad. Los factores que en mayor medida empeoran el pronóstico parecen ser llegar a un estadio II tardío o estadio III o IV, masas tumorales con un tamaño máximo superior a 10 cm., capacidad funcional baja al inicio del tratamiento y afectación de dos o más zonas extraganglionares.

 

LNH de células B y bcl-2

Más del 90% de los LNH expresan anomalías cromosómicas clonales recurrentes. De ellas, la traslocación es la más común en los adultos, puese se ha detectado en el 85% de los linfomas foliculares y hasta en un 35% de los LNH difusos de células grandes. Una traslocación del oncogen bcl-2 lleva a la sobreexpresión de la proteína bcl-2. Se cree que esta sobreexpresión prolonga la vida de las células B premalignas. También existen evidencia de que in vitro la expresión de bcl-2 induce resistencia a la quimioterapia en distintos modelos tumorales.

Tratamiento

La prevención y la detección precoz no son aplicables a los linfomas y en cuanto al tratamiento con cirugía se limita a la biopsia, esplenectomía y resecciones del tracto-intestinal.

En el tratamiento de los linfomas insidiosos, cuando se encuentran en estadio I o II (el 15% de los casos), el uso de la radioterapia no aumenta el índice de curaciones y puede disminuir posteriormente la tolerancia a la quimioterapia. En el estadio III, la Universidad de Stanford recomienda la irradiación linfática total para una selección de pacientes en estadio III que no tiene una enfermedad voluminosa, que no presenta síntomas y con menos de cinco localizaciones afectadas.

Cuando los pacientes se encuentran en estadio III/IV, la mayoría de ellos con enfermedad insidiosa avanzada, pueden ser controlados sin tratamiento y sin influencias adversas en la supervivencia. Se instaura el tratamiento si aparece cualquier síntoma sistémico, crecimiento ganglionar rápido o complicaciones inminentes de la enfermedad, ya sean fenómenos obstructivos o derrames.

A estos pacientes en fase III/IV se les puede someter a tratamiento con un solo quimioterápico. El clorambucilo o la ciclofosfamida ofrecen respuestas favorables. Cuando lo que se pretende es un efecto rápido puede utilizarse la quimioterapia combinada. Una vez que se consiga el control de la enfermedad debe suspenderse el tratamiento a los pocos meses, ya que la administración continua no mejorará la supervivencia, puede comprometer tratamientos posteriores y es leucogénica. Las remisiones pueden durar desde unos pocos meses a muchos años, pero la curación no se consigue.

La radioterapia se emplea para las localizaciones voluminosas de la enfermedad. Para mejorar la obstrucción y el dolor se utiliza la radioterapia paliativa. La administración de múltiples radioterapias agota la médula ósea y son desaconsejables, ya que la quimioterapia es una alternativa eficaz. También se dispone de tratamientos para los linfomas con conversión histológica que se transforman en un tipo de células más agrasivas, empeorando el pronóstico.

Asimismo, existen tratamientos en investigación, como por ejemplo, los interferones alfa, que son sustancialmente activos frente a algunos linfomas de bajo grado; o la interleucina-II (IL-2) junto con las células (células asesinas activadas por linfocinas), que sola o combinada con interferón, ha demostrado su utilidad.

De los anticuerpos monoclonales cabe decir que aquellos que reconocen a los antígenos comunes a muchas células neoplásicas B no precisan ser "encargados a medida" y pueden ser los más útiles cuando se añaden a un radioisótopo, a un veneno intracelular (como la ricina) o a un antineoplásico. Desde hace poco se dispone de rituximab, que es el primer anticuerpo monoclonal destinado al tratamiento del cáncer en recibir la aprobación en Europa. Este fármaco tiene aplicación en los linfomas no Hodgkin de células B, aunque actualmente está autorizado solamente para los linfomas de grado bajo o foliculares y en los ensayos clínicos realizados ha puesto de manifiesto una eficacia que se expresa con un 100% de respuestas cuando se usa en combinación con quimioterapia convencional (CHOP) y más de un 50% en monoterapia. Además, ofrece la ventaja de presentar una alta especificidad y una baja toxicidad.

Otro tratamiento en investigación es el relativo a las pautas de quimioterapia intensiva, combinadas a menudo con radioterapia, y que en la actualidad es objeto de estudio para comprobar si es capaz de curar los linfomas no hodgkinianos insidiosos.

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